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Manifestations musculo-squelettiques du syndrome de Prader-Willi

Communiqué de presse:
Levo Therapeutics annonce les premiers résultats de l'étude de phase 3 CARE-PWS sur LV-101 (carbétocine intranasale) pour le traitement du syndrome de Prader-Willi
6 août 2020 08:06
CHICAGO – (BUSINESS WIRE) – Levo Therapeutics, Inc., une société de biotechnologie dédiée à l'utilisation des connaissances génétiques pour faire progresser les traitements du syndrome de Prader-Willi (PWS) et des troubles associés, a annoncé aujourd'hui les premiers résultats de la phase 3 CARE- Étude clinique PWS évaluant LV-101 (carbétocine intranasale) pour le traitement du PWS. Ce syndrome est un trouble neurodéveloppemental complexe qui survient chez environ 1 naissance sur 16000i et se caractérise par un faux état de famine et une hyperphagie associée (faim persistante), à ​​laquelle une carence en ocytocine est censée contribuerii. LV-101 est un agoniste sélectif des récepteurs de l'ocytocine. CARE-PWS a testé deux doses de LV-101 par rapport au placebo avec une randomisation uniforme (1: 1: 1), en spécifiant la dose de 9,6 mg comme critère principal et la dose de 3,2 mg comme premier critère secondaire. Après consultation avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'inscription a été fermée prématurément en raison du COVID-19 avec 119 patients évaluables dans l'ensemble d'analyse primaireiii.

Levo Therapeutics annonce les premiers résultats de l'étude de phase 3 CARE-PWS sur LV-101 (carbétocine intranasale) pour le traitement du syndrome de Prader-Willi

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Bien que l'étude n'ait pas atteint ses mesures de résultats primaires évaluant la dose de 9,6 mg de LV-101 (carbétocine intranasale), la signification statistique a été obtenue avec la dose de 3,2 mg telle qu'évaluée par le score Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials (HQ-CT) (p = 0,016) comme premier critère d'évaluation secondaire. Lors de la mise en commun des deux bras de dose de LV-101, selon une analyse pré-spécifiée, le changement du score HQ-CT entre le départ et la semaine 8 a abouti à une valeur p de 0,055. Une cohérence dans le rapport bénéfice / réponse a été observée dans le bras dose de 3,2 mg pour d'autres critères d'évaluation secondaires clés, y compris l'impression clinique globale de changement (CGI-C; p = 0,027) et les comportements d'anxiété et de détresse, comme évalué par le questionnaire sur les comportements d'anxiété et de détresse du PWS (PADQ; p = 0,027). Aucune des deux doses n’a démontré d’effet statistiquement significatif sur l’échelle obsessionnelle compulsive de Yale-Brown pour enfants (CY-BOCS). LV-101 était généralement bien toléré dans l'étude.

«Il s'agit d'une étape attendue depuis longtemps pour répondre aux besoins substantiels des personnes atteintes de SPW», a déclaré Sara Cotter, PDG de Levo Therapeutics. «Nous sommes enthousiasmés par ces résultats importants qui ont été obtenus après des décennies d'intérêt pour lutter contre la carence en ocytocine dans le SPW. Nous sommes également heureux que nos efforts pour développer de nouveaux outils d'évaluation clinique de ce trouble neurodéveloppemental rare aient amélioré notre compréhension de l'impact réel du LV-101 sur les comportements d'anxiété et de détresse.

«En l'absence de thérapies approuvées pour traiter leurs symptômes les plus difficiles, les patients atteints de SPW continuent de souffrir d'une faim et d'une anxiété insatiables, qui sont débilitantes et peuvent mettre leur vie en danger si elles ne sont pas traitées», a déclaré Jennifer L. Miller, MD, endocrinologue pédiatrique, Université de Floride. «Ces résultats positifs de l'étude de phase 3 CARE-PWS renforcent la conviction que la carbétocine intranasale semble être un traitement efficace pour les patients atteints de SPW.

À la fin de la période contrôlée par placebo (c'est-à-dire après la semaine 8), tous les patients ont été transférés dans la période de suivi à long terme et ont reçu de la carbétocine intranasale. Plus de 98% des patients inscrits à CARE-PWS ont choisi d'entrer dans la période de suivi à long terme. Il convient de noter que d'autres améliorations des scores ont été observées puis maintenues après la semaine 8 dans les deux bras recevant la dose.

Les données de sécurité montrent que LV-101 (carbétocine intranasale) était généralement bien toléré. Les événements indésirables survenus pendant le traitement (EISA) survenus chez 5% ou plus des participants au cours de la période contrôlée par placebo (ETIA ≥ 5%) à la dose de 3,2 mg comprennent les maux de tête (16,3% contre 7,0% pour le placebo), les bouffées vasomotrices (14,0% contre 0,0% pour le placebo), la diarrhée (9,3% contre 2,3% pour le placebo), l'inconfort nasal (7,0% contre 2,3% pour le placebo), la pyrexie (7,0% contre 0,0% pour le placebo) et l'infection des voies respiratoires supérieures ( 7,0% vs 4,7% pour le placebo), tous considérés comme légers ou modérés. Les TEAE ≥ 5% à la dose de 9,6 mg comprennent les bouffées vasomotrices (20,5% contre 0,0% pour le placebo), l'épistaxis (13,6% contre 2,3% pour le placebo) et les céphalées (9,1% contre 7,0% pour le placebo), tous étaient également d'intensité légère à modérée.

«Les résultats de l'étude CARE-PWS ont apporté de l'espoir à la communauté PWS alors qu'ensemble, nous recherchons des thérapies efficaces pour ces patients dans le besoin», a déclaré Theresa V. Strong, Ph.D., membre fondateur de la Fondation pour la recherche Prader-Willi . «Nous sommes impatients de continuer à nous associer à Levo Therapeutics pour aider à apporter le LV-101 rapidement à la communauté PWS.»

«L'impact du PWS sur les parents et les soignants est incroyablement lourd, à commencer par le diagnostic dans la petite enfance et à continuer à mesure que les symptômes individuels s'aggravent avec le temps. La triste réalité est qu'il n'existe actuellement aucun traitement pour les symptômes les plus graves du SPW », a déclaré Elizabeth Roof, M.A., Université de Vanderbilt. «En tant que chercheurs cliniques, nous sommes ravis de voir les résultats de CARE-PWS et que le traitement par LV-101 a montré des améliorations significatives de l'hyperphagie et de l'anxiété chez les patients atteints de SPW, deux symptômes caractéristiques de ce syndrome rare et unique.

Avec ces résultats en main, tous les patients participant activement à CARE-PWS seront transférés pour recevoir la dose de 3,2 mg de LV-101 pour le reste de leurs périodes de suivi à long terme et de prolongation.

«Nous tenons à remercier les participants de CARE-PWS, leurs familles, nos partenaires et toute la communauté PWS pour leur soutien et leurs contributions continues à cette recherche», a ajouté Sara Cotter. «Nous sommes impatients de travailler en étroite collaboration avec les autorités réglementaires aux États-Unis et à l'étranger pour proposer ce traitement prometteur aux patients le plus rapidement possible.»

Conception de l'étude de phase 3 de CARE-PWS

CARE-PWS (CARbetocin Efficacy and Safety Study in PWS; study NCT03649477) est une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo de 8 semaines conçue pour tester l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du LV-101 (intranasal carbétocine) chez les participants âgés de 7 à 18 ans atteints de SPW. L'efficacité est mesurée à l'aide des mesures de l'hyperphagie (faim extrême), des comportements obsessionnels et compulsifs et de l'anxiété déclarées par les soignants et par les cliniciens. La sécurité et la tolérabilité sont mesurées par des événements indésirables, des tests de laboratoire et des examens physiques.

Tous les participants ont reçu un traitement actif avec LV-101 après la période contrôlée par placebo de 8 semaines, pendant une période de suivi à long terme de 56 semaines. À la semaine 8, les participants randomisés pour recevoir un placebo au cours de la période contrôlée par placebo ont été transférés à l'une des deux doses de LV-101, tandis que les participants des bras de traitement actifs ont conservé leur dose initialement attribuée.

Les deux principales mesures d'efficacité de l'étude sont les changements entre le départ et la semaine 8 des scores HQ-CT ou CY-BOCS (9,6 mg par rapport au placebo). Les mesures d'efficacité secondaires comprennent les modifications des scores HQ-CT ou CY-BOCS de l'inclusion à la semaine 8 pour les patients recevant la dose de 3,2 mg par rapport au placebo, les modifications des scores PADQ de l'inclusion à la semaine 8 et les scores CGI-C jusqu'à la semaine 8.

Etude d'extension

CARE-PWS comprend une période d'extension facultative, pendant laquelle les sujets participant à la période de suivi à long terme ont la possibilité de continuer à recevoir de la carbétocine intranasale. Parmi les patients qui ont terminé la période de suivi à long terme de 56 semaines de CARE-PWS, 100% ont choisi de participer au programme d'extension.

À propos de LV-101 (carbétocine intranasale)

La carbétocine est un analogue de l'ocytocine, une hormone neuroendocrine naturelle. La carbétocine a été conçue pour avoir un profil de liaison aux récepteurs amélioré par rapport à l'ocytocine, avec une plus grande affinité pour le récepteur de l'ocytocine et une affinité plus faible pour les récepteurs de la vasopressine apparentés. Grâce à notre concédant de licence, Ferring Pharmaceuticals, la carbétocine est approuvée dans plus de 90 pays en dehors des États-Unis pour la prévention de l'atonie utérine et des saignements excessifs lors de l'accouchement par césarienne, ainsi que nouvellement approuvée dans l'UE après l'accouchement vaginal, avec une exposition cumulative estimée de plus de 10 millions de patients. LV-101 est une forme intranasale expérimentale de carbétocine, destinée à être administrée aux patients atteints de SPW trois fois par jour avant les repas. Pour plus d'informations générales, les résultats de l'étude de phase 2 sur la carbétocine intranasale (LV-101) chez des patients atteints de SPW génétiquement confirmé peuvent être consultés en ligne sur JCI Insight. LV-101 a obtenu les désignations de médicament orphelin et Fast Track de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

À propos du syndrome de Prader-Willi (PWS)

Le syndrome de Prader-Willi (PWS) est un trouble neurodéveloppemental complexe et multisystémique qui survient dans environ 1 naissance sur 16 000 i. La cause sous-jacente du PWS est le manque d'expression des gènes imprimés hérités de manière paternelle sur le chromosome 15q11-q13. Ces anomalies génétiques conduisent à un phénotype distinctif qui comprend des niveaux légers à modérés de déficience intellectuelle, de compulsivité, de déficit en hormone de croissance, d'hyperphagie potentiellement mortelle et d'anxiété.

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