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Plasma riche en plaquettes et cicatrisation de l'ulcère du pied diabétique

L'objet de l'invention décrite ici est l'utilisation d'une composition pharmaceutique injectable contenant un facteur de croissance épidermique (EGF) qui améliore la survie des tissus et l'adaptation à la hipoxie; ce qui permet la guérison des ulcères cutanés ischémiques et chroniques de la peau et des tissus mous adjacents de manière irréversible. La composition permet la cicatrisation des plaies ischémiques ulcératives ou non ou des plaies exposées et endommagées par le processus de reperfusion avec du sang artériel sur la peau et tamiser les tissus adjacents. On définit la plaie ischémique dans ce contexte comme celle de la peau et des tissus mous du membre inférieur à la suite d'une défaillance de la perfusion périphérique due à une lésion à long terme des gros et petits vaisseaux chez un patient diabétique. Les plaies affectées par le processus de reperfusion sont principalement créées lors d'une amputation ou d'un débridement brutal lorsque l'approvisionnement en sang oxygéné est rétabli après des périodes prolongées de silence de perfusion hémodynamique territoriale. Alternativement, ces processus peuvent apparaître après des interventions chirurgicales de revascularisation chez des patients diabétiques.

L'utilisation d'EGF dans ces lésions atténue la détérioration progressive des tissus, en particulier dans les jambes et les pieds associée à une défaillance du flux sanguin et au stockage des toxines dans les tissus.

La composition de l'invention s'est révélée déclencher et maintenir de manière constante le processus de guérison dans les plaies ischémiques chroniques dans lesquelles la thérapie par l'art actuelle n'a pas réussi. En utilisant cette composition, l'amputation des membres n'est pas nécessaire lorsqu'il n'y a pas d'autres choix médicaux disponibles pour la plaie ischémique et chronique. La composition s'est également avérée utile pour réduire les dommages associés à la reperfusion chirurgicale permettant la guérison complète des ulcères des pieds ischémiques / infectés / neuropathiques. Le processus d'arrêt cellulaire sur les bords de la plaie et la décoloration des tissus qui s'ensuit sont ouvertement avortés avec cette thérapie. Cela exclut la nécessité de débridements brusques et progressifs supplémentaires et d'amputations partielles. La composition au moyen d'un effet généralement cytoprotecteur et de sauvetage améliore la guérison des ulcères du pied diabétique ischémique / infectieux / neuropathique.

La composition est appliquée par infiltration locale dans les marges de la plaie et le bas des lésions, et peut contenir le polypeptide obtenu par des technologies naturelles, recombinantes ou synthétiques. La procédure d'administration est comme un blocage anesthésique local insérant l'aiguille à différents points dans et autour de la lésion, de sorte que toute la surface inférieure profonde et les bords soient rincés avec la composition. La composition est déposée en 4 à 20 points d'infiltration de sorte qu'entre chaque point la distance ne doit plus être supérieure à 1,5 cm. Le nombre de points à couvrir est conforme à l'homme du métier. De telles plaies de plus grande taille nécessiteront un plus grand nombre de points d'instillation. L'homme du métier percevra quelques effets bien reconnus sur le temps d'administration: œdème local et résistance locale au rinçage de la composition. Le débridement net des bords et du fond de la plaie se fera selon l'expérience de l'homme du métier. En termes généraux, les débridements brusques et les amputations mineures sont considérablement réduits lors de la progression du traitement. Si le long de la période de traitement, les bords deviennent atoniques, ils peuvent être débridés de façon conservatrice et des infiltrations ultérieures doivent être effectuées dans un espace sous-épithélial. Les infiltrations sont généralement effectuées tous les deux jours de la semaine, de sorte que chaque semaine, trois séances d'infiltration sont effectuées. Le nombre de points d'infiltration à chaque séance dépend de la taille de la plaie, variant généralement entre 4 et 20. Dans les plaies infectieuses / ischémiques comme dans les stades IV et V selon la classification de Wagner, l'éclosion de tissu de granulation suit la sixième session d'infiltration. Dans les plaies moins sévères, il est possible de voir une certaine réponse depuis la première semaine de traitement, donc après trois séances d'infiltration. Alternativement, en cas d'ischémie très sévère associée à un déficit total de battement périphérique et à une anémie inférieure à 9 g / L, le traitement a été utilisé quotidiennement. Chez ces patients, des évidences de granulation sont imitées vers la neuvième session d'infiltration. Dans tous les cas, le volume total à injecter est d'environ 1 millilitre, de sorte qu'un ulcère peut recevoir un volume total de 4 à 20 ml de la composition. Il s'agit de préférence de l'utilisation d'aiguilles hypodermiques 271/2. La composition peut contenir le polypeptide EGF obtenu à partir d'une source naturelle, par synthèse chimique ou au moyen de la technologie de l'ADN recombinant. L'utilisation de la composition pharmaceutique contenant de l'EGF décrite ici a permis la régénération tissulaire complète des lésions chroniques et ischémiques alors que la procédure est peu invasive. L'utilisation de la composition a également réduit le nombre d'interventions chirurgicales et le nombre d'amputations mineures ou majeures. Dans d'autres cas, l'utilisation de l'invention décrite ici a permis (I) l'élimination des capsules ischémiques sans nécessiter de procédures chirurgicales. Cela est probablement dû à l'émergence d'un nouveau tissu de granulation de remodelage des zones profondes, qui repousse et détache le matériel nécrotique. (II) La croissance d'un nouveau tissu fibroangiogénique intra cutané, consécutif à des infiltrations successives, avant de passer à l'amputation comme par exemple dans les orteils, de sorte qu'il existe un environnement pro-granulation antérieur. Cela contribue à limiter et à avorter les complications septiques, améliore la cicatrisation des plaies et atténue les dommages de reperfusion.

Les composants de la composition pharmaceutique sont les suivants:

Facteur de croissance épidermique (EGF): agent cytoprotecteur qui permet l'activation des mécanismes d'autodéfense cellulaire lorsqu'il est administré dans l'ulcère. L'EGF favorise l'adaptation et le sauvetage de survie des cellules dans des conditions stressantes. Les déclencheurs de l'EGF sont l'apoptose des fibroblastes âgés comme ceux endommagés et / ou vieillis, et agissent comme un facteur de survie pour d'autres qui sont finalement sauvés. L'EGF exerce une pression sélective au sein du microenvironnement, où les cellules adaptées s'engagent à proliférer. En raison de son effet cytoprotecteur, les dommages d'ischémie / reperfusion sont évités. La composition contient 10 à 1000 microgrammes / ml de véhicule stérile. L'EGF peut être naturel, synthétique ou recombinant. L'EGF peut être sous forme liquide, en suspension dans l'eau, en solution avec un tampon, lyophilisé pour être dissous, etc. L'EGF peut être sous forme de poudre de granulés fins, et à appliquer au moyen d'un appareil de tir à haute pression. L'EGF peut être administré comme sous sa forme d'ADN dans une construction génétique appropriée convenant à son expression de cellules humaines transfectées de manière transitoire.

Polyéthylèneimine (PEI): Il s'agit d'un composé chimique protoné à charge positive élevée qui améliore l'interaction de l'EGF avec son récepteur, prolonge sa demi-vie dans la matrice extracellulaire et empêche sa dégradation intracellulaire, de sorte que ses effets biologiques sont ainsi amplifiés. Il peut être trouvé dans la formulation dans une relation molaire de 1: 1 avec EGF jusqu'à 1 (EGF): 10 (PEI).

Tampon de phosphate de sodium: stabilisateur chimique. Son pH est d'environ 6,5 et dans une plage de concentration molaire de 5 à 100 mM. La plage optimale dans la formulation est de 10-20 mM.

O-Raffinose: agent stabilisant pour le processus de lyophilisation. Des concentrations de 5-50 mg / ml peuvent être utilisées alors que sa rage optimale est de 8-20 mg / ml.

L-Glycine: Agent isotonisant. Des concentrations de 5-50 mg / ml peuvent être utilisées alors que sa rage optimale est de 10-20 mg / ml.

Fibronectine: favorise la stabilité de l'EGF comme son fonctionnement biologique. Il favorise l'interaction entre l'EGF et ses récepteurs cellulaires. Il se situe dans une plage de 10 à 20 mcg / ml.

Levan: Il s'agit d'un agent protecteur de l'EGF lorsqu'il est en solution. Il agit comme agent écran pour EGF. Facilite sa biodistribution au sein de l'espace extracellulaire. Dans la composition, il se trouve dans une plage de 1 à 20 mg / ml.

La composition pharmaceutique peut également combiner l'EGF avec les principes actifs suivants:

Rutine: Phlébotonique et phlébotrophique. Il pourrait être présent dans la formulation à des concentrations de 20 à 1000 ug / ml. Il peut être utilisé comme hydrate de Rutine libre ou comme sel lyophilisé de Rutine, comme dans un sulfate.

Lidocaïne: agent trophique. La lidocaïne contribue à atténuer la sécrétion locale de cytokines pro-inflammatoires, comme l'expression de molécules d'adhésion dans la lumière vasculaire. Dans la formulation, la lidocaïne est utilisée comme chlorhydrate et sa concentration peut être présente dans une plage de 5 à 40 mg / ml.

Adénosine tri-phosphate (ATP): il joue des effets vasodilatateurs et pro-métaboliques. Sa concentration dans la formulation varie de 0,05 à 20 mg / ml sous forme de sel de sodium ou d'acide libre.

Guanosine triphosphate (GTP): améliore la vasodilatation locale. Il est présent dans la formulation sous forme de sel de sodium. Sa concentration varie de 1 à 100 mg / ml.

Amide de l'acide nicotinique (Nicotinamide): Rend des substrats anabolisants utiles pour les cellules. Sa concentration varie de 1 à 130 mg / ml.

L-Arginine: Contribue à la régulation du tonus vasculaire. Utile dans la formulation sous forme de cristaux de chlorhydrate. Sa concentration varie de 1 à 100 ng / ml.

Héparine: Cytoprotecteur, agent pro-mitogène. Utile dans la formulation sous forme de sel de sodium, à une concentration allant de 1 à 10 µg / ml (0,1-1 U).

EXEMPLES

Un nombre total de 9 patients ont reçu une thérapie avec la composition pharmaceutique. Tous les patients partageaient les caractéristiques suivantes: 1. Tous les patients étaient atteints de diabète sucré de type II, avec une évolution de 10 à 25 ans, essentiellement traités avec des hypoglycémiants oraux. 2. Des antécédents de guérison difficile ont été enregistrés pour tous les patients. Certains patients avaient déjà subi des amputations contra latérales. 3. Toutes les plaies traitées correspondent à des ulcères chroniques des membres diabétiques, classées en pied diabétique ischémique / infectieux / neuropathique ou en formes mixtes. Les stades IV ou V selon la classification de Wagner prédominaient pour toutes les blessures. 4. Toutes les plaies traitées avec la présente formulation peuvent être considérées comme des plaies récalcitrantes ou difficiles à cicatriser; certains avec un mois ou plus. 5. Toutes les blessures mesuraient environ 20 cm2 ou plus; dans la plupart des cas, la profondeur des ulcères impliquait le périoste, le tissu osseux étant ouvertement exposé. Parmi eux, un patient est inclus avec une calcination ischémique concomitante. 6. Tous les patients traités étaient très sujets à l'amputation. 7. Tous les patients ont été suivis après la sortie de l'hôpital et aucun d'entre eux n'a récidivé jusqu'à présent. Aucun effet indésirable tardif ni signe d'ischémie locale n'ont été observés. Aucun effet indésirable n'a été enregistré à temps.

Le traitement était basé sur des infiltrations périlésionnelles profondes sur au moins cinq points différents et équidistants du fond et des contours de la plaie. L'aiguille de la seringue doit toujours être orientée vers la zone centrale du sous-sol du fond de la plaie, vers les bords et / ou vers les tunnels lorsqu'ils existent. A chaque point d'injection, 1 ml de solution est déposé. Aucune réaction indésirable n'est observée le long ou à côté du traitement, à l'exception de la plaie locale ordinaire. La formulation portait toujours l'EGF comme principe actif principal, tandis que dans certains cas, la formulation contenait certains des principes actifs mentionnés ci-dessus. Chez tous les patients traités, les orteils, les pieds ou les amputations majeures ont été évitées. Le nombre total de séances d'infiltration pour chaque patient est indiqué dans chaque exemple.

Exemple 1

Patient ACDF, 49 ans, femme. Patient porteur d'un pied diabétique ischémique / infectieux, atteint de diabète sucré de type II avec une évolution de 16 ans, le patient avait subi une sympathectomie préalable et une amputation supracondiliale du membre droit il y a deux ans et demi. Le premier doigt du pied gauche a été retiré chirurgicalement tout en montrant une lésion ulcéreuse, humide, atonique et difficile à guérir malgré de nombreux débridements chirurgicaux mineurs pour retirer les capsules ischémiques, revitaliser les bords et le bas de la plaie. La tige d'amputation est devenue ischémique, avec des bords cyanotiques et atoniques après 5 jours de chirurgie. L'infiltration de la composition est initiée en attendant une réépithélialisation spontanée de l'ulcère. À partir de la quatrième infiltration, on a remarqué un changement spectaculaire de l'aspect de la plaie, commençant un tissu de granulation productif, des saignements, et après quelques jours, elle a été refaite avec de l'épithélium. Le patient a reçu un total de 9 séances d'infiltration (3 / semaines et donc trois semaines de traitement). Après la réépithélialisation, elle est sortie de l'hôpital. Présente une évolution satisfaisante avec récidive.

Exemple 2

Patient ERC, 66 ans, femme. Patient avec 12 ans. évolution du diabète sucré de type II, porteur d'un pied infectieux ischémique et dépourvu de battements distaux. Une mineure est l'amputation transmétatarsienne pratiquée avec un grand tunnel vers le bas. La base de l'amputation est devenue cyanotique, ischémique, atonique et avec un grand dépôt d'une composante jaune. Les infiltrations commencent avec l'espoir de produire du tissu de granulation et une cicatrisation spontanée de deuxième intention. Le pied blessé avait complètement guéri, granulé et refait surface d'épithélium, y compris le tunnel après 11 séances d'infiltration. Il comprenait un tunnel latéral d'environ 4 cm de profondeur. Des signes de remodelage cicatriciel sont observés pour la première fois chez ce patient.

Exemple 3

Patient ECS, 63 ans, femme. Patiente diabétique de type II depuis l'âge de 41 ans. Elle porte un pied infectieux ischémique et a déjà subi une amputation infra-condilienne controlatérale. Elle est admise pour l'amputation de son premier orteil en raison d'une ischémie sévère. Lors de la chirurgie, une capsule ischémique est implantée à la base du prochain orteil qui s'étendait vers l'arrière et vers le bas. À ce stade, la lésion est atonique et aucun progrès de guérison n'est observé. Les doigts et les tissus mous adjacents sont retirés, ouvrant un bord large et profond, ressemblant à un tunnel de 6 cm de long. Les signes d'ischémie et de nécrose sont réapparus au jour 3 après la chirurgie. Les contours des plaies deviennent cyanotiques et ischémiques trois jours plus tard. Les infiltrations de composition sont initiées en attendant une seconde réponse de guérison intentionnelle. Une cicatrisation complète a été obtenue après 11 séances lorsque le patient avait complètement réépithélialisé la plaie avec un épithélium bien kératinisé. Le patient est sorti de l'hôpital. Un remodelage des cicatrices a également été observé.

Exemple 4

Patient RNP, 69 ans, homme. Un patient de 12 ans. ancienne évolution du diabète de type II, avec déficit des battements distaux, portant un pied ischémique / infectieux. Le patient subit une amputation transmétatarsienne en raison de lésions ulcéreuses, récalcitrantes à guérir avec l'art-thérapie actuelle. Sur la zone chirurgicale, des plaques ischémiques sont apparues et le processus de cicatrisation n'a plus progressé. Le patient s'est plaint de douleurs spontanées au lit. La cyanose s'étendait autour des contours de la chirurgie et les saignements étaient négligeables lors des débridements. Les plaques ischémiques ont été retirées chirurgicalement et au quatrième jour, une thérapie d'infiltration post-opératoire a été initiée. Des signes d'amélioration des tissus ont été observés au jour 6 après l'infiltration, de sorte que la douleur spontanée a disparu et s'est manifestée ouvertement par un tissu de granulation rouge. Après 12 séances d'infiltration, le patient avait complètement réépithélialisé la plaie, ce qui signifie 4 semaines de traitement. Il est sorti de l'hôpital et a bien évolué sans récidive après un suivi de 12 mois.

Exemple 5

Patient ISV, 74 ans, femme. Patient atteint de diabète depuis 30 ans. Elle porte un pied ischémique / infectieux. Il y a eu une amputation transmétatarsienne antérieure et des antécédents de déficit de guérison. Elle est admise en raison d'une lésion nécrotique du 5ème orteil. La chirurgie est pratiquée et des plaques ischémiques apparaissent au cours des prochains jours. Elle a reçu un débridement supplémentaire et un bord extensif externe est ouvert avec un périoste exposé dans le côté inférieur et externe du pied. Le bord est devenu ischémique au cours des 48 heures suivantes, ainsi, la thérapie d'infiltration est introduite en essayant d'obtenir une guérison spontanée de deuxième intention, y compris le bord. Après la 6ème infiltration, un tissu de granulation utile et saignant apparaît. La lésion a répondu favorablement au traitement et a été complètement épithélialisée après 11 séances. Le patient a connu une évolution satisfaisante à la sortie de l'hôpital.

Exemple 6

Patient RDR, 44 ans, homme. Un patient atteint de diabète de type II depuis 12 ans. Il porte un pied diabétique ischémique / infectieux qui, en raison de lésions ischémiques sur deux orteils, subit une amputation transmétatarsienne. Le patient n'a pas de battements distaux et montre des preuves cliniques d'une perfusion périphérique insuffisante. Il a des antécédents d'échec de guérison sur la région tibiale controlatérale. Après l'amputation, des foyers cyanotiques sont apparus sur les contours cutanés de la plaie. L'infiltration est commencée dans l'espoir de rendre suffisamment de tissu de granulation pour héberger une auto-greffe, ou pour guérir et remodeler par seconde intention. A la 4ème infiltration, les premiers germes de tissu de granulation apparaissent et la réanimation des bords de la plaie, également normochromes et hypertrophiques. La greffe automatique n'était pas nécessaire. En réalisant 15 séances d'infiltration (5 semaines) il n'était pas nécessaire de réaliser une auto-greffe. À la sortie de l'hôpital, l'évolution a été couronnée de succès.

Exemple 7

Patient RGR, 49 ans, femme. Il s'agit d'un patient diabétique depuis environ 10 ans avec une claudication douloureuse le long de 100 mètres de marche et des histoires difficiles à guérir. Elle a eu plusieurs ulcères récalcitrants sur la région paratibiale des deux membres. La lésion à traiter est un ulcère ischémique sur le tiers inférieur de la jambe gauche sur son côté externe latéral avec environ 6,4 cm de diamètre et 0,5 cm de profondeur. L'ulcère a progressé pendant deux mois sans guérison. La première approche était un débridement conservateur du fond et des bords, commençant le traitement l'autre jour. La lésion a commencé à granuler lors de la troisième infiltration, avec contraction des bords et prolifération d'un néo-épithélium simple qui s'est finalement stratifié et kératinisé. 12 séances d'infiltration ont été réalisées (4 semaines de traitement). Suite à la sortie de l'hôpital a de façon satisfaisante.

Exemple 8

Patient GPJ, 57 ans. Le patient a une évolution de 12 ans d'un diabète sucré de type II. Il porte un pied diabétique ischémique / infectieux sans signe de battements tibiaux. Il subit une amputation transmétatarsienne due à une ischémie et une nécrose de 4 orteils du pied droit. Sept jours après l'amputation, le processus de cicatrisation est interrompu et les bords de la plaie sont devenus cyanotiques et dévitalisés sans aucun signe de réparation de la plaie. Les infiltrations sont initiées comme une manœuvre alternative d'autres interventions chirurgicales. Après 9 séances (3 semaines), le patient s'était complètement réépithélialisé. À sa sortie de l'hôpital, il a évolué avec succès sans complications.

Exemple 9

Patient DLF, 51 ans, homme. Un patient ayant des antécédents de diabète de type II et de l'asthme il y a environ 20 ans. Le patient est admis avec un ulcère plantaire perforant avec une ischémie sévère et une nécrose des tissus environnants. Le pied gauche s'était presque complètement affaissé. Le Calcaneus se retrouve après la chirurgie avec un périoste exposé. Les infiltrations sont initiées et jugées comme une alternative à l'amputation immédiate. La seule possibilité était le soulèvement d'un tissu de granulation productif et vascularisé adapté pour accueillir une greffe de peau. Il y a eu un total de 15 séances d'infiltration, y compris le Calcaneus. Lors de la cinquième infiltration, le tissu de granulation commence à bourgeonner. À la fin des 15 séances d'infiltration (5 semaines), une greffe a été implantée. Le patient a évolué avec succès. Il est actuellement capable de marcher seul.

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