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Premiers signes de déviation de la marche dans la dystrophie musculaire de Duchenne

Communiqué de presse:
Dystrophie musculaire de Duchenne: comment les cellules musculaires voyagent vers le côté obscur

11 SEPTEMBRE 2018
La promotion de la réparation des muscles dystrophiques est un objectif majeur dans le traitement des dystrophies musculaires, mais est compliquée par la connaissance incomplète des événements cellulaires et moléculaires qui entraînent la régénération musculaire.

Les réponses pourraient résider dans une meilleure compréhension de la réparation musculaire – qui ressemble à une danse cellulaire délicate chorégraphiée par des cellules spéciales appelées progéniteurs fibro-adipogènes (FAP). Les chercheurs savent déjà que ces cellules ont un côté sombre – elles sont également responsables de la fonte musculaire et des cicatrices qui se produisent lors de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Maintenant, les scientifiques du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) ont révélé que les FAP n'ont pas une seule identité, mais plusieurs identités distinctes qui émergent au cours des étapes clés de la régénération musculaire. Surtout, les FAP qui entraînent les symptômes de la DMD ont des marqueurs définis, ce qui signifie qu'ils pourraient être ciblés pour le développement de médicaments. L'étude a été publiée dans Nature Communications.

"Il y a de plus en plus de preuves d'études sur la souris selon lesquelles les FAP peuvent jouer un rôle essentiel dans la régénération musculaire", explique Grace Pavlath, Ph.D., vice-présidente principale et directrice du programme scientifique de la Muscular Dystrophy Association (MDA). un aperçu des mécanismes qui sous-tendent la régénération altérée et le développement de la fibrose dans la DMD, et suggère de futures voies d'intervention thérapeutique. "

La DMD affecte principalement les garçons et est causée par l'absence d'une protéine de renforcement musculaire appelée dystrophine. Au fil du temps, le muscle est remplacé par du tissu cicatriciel et de la graisse, un processus appelé fibrose qui conduit finalement à une fonte musculaire et une faiblesse. La plupart des personnes atteintes de DMD ne survivent pas au-delà de la mi-vingtaine.

«Alors que des progrès sont réalisés, il existe toujours un besoin urgent de traitements efficaces pour la DMD», explique Pier Lorenzo Puri, M.D., auteur principal de l'étude; professeur au programme de développement, de vieillissement et de régénération au SBP; et directeur de laboratoire à la Fondazione Santa Lucia IRCCS. "Cette découverte révèle de nouvelles cibles cellulaires pour des interventions sélectives qui peuvent favoriser la régénération et prévenir la fibrose dans les muscles DMD."

Ajoute Filippo Buccella, fondateur du Duchenne Parent Project Italy, qui fait partie d'une fédération internationale créée par des parents pour accélérer le développement de nouvelles thérapies. "Cette avancée majeure jette un nouvel éclairage sur le processus complexe de dégénérescence / régénération musculaire et pourrait en effet améliorer la vie des patients de Duchenne et de leurs familles. Cette percée survient des années après avoir travaillé avec des médecins qualifiés et de grands scientifiques comme le Dr Puri, et elle sera inestimable pour les nombreux patients et familles qui, à ce jour, participent à des essais cliniques expérimentaux dans le monde entier.

Cartographie des FAP au fil du temps

L'équipe de Puri a analysé le transcriptome de cellules FAP uniques, qui montre les gènes qui sont activés ou désactivés, à partir d'échantillons de tissu musculaire obtenus à partir de modèles murins de lésions aiguës et de DMD. Ce travail a identifié des marqueurs cellulaires uniques à une sous-population de FAP (sous-FAP).

Les scientifiques ont ensuite appliqué l'analyse du transcriptome à chacun des sous-FAP identifiés pour suivre les quantités relatives d'expression génique et les types de gènes exprimés dans trois paramètres de régénération musculaire: à la suite d'une blessure aiguë; pendant DMD; et immédiatement après la naissance, qui utilise un processus de régénération différent de la réparation musculaire adulte.

Des schémas clairs ont émergé et ont révélé que les sous-FAP identifiés ont traversé différents états fonctionnels, en corrélation avec des événements clés au cours du processus de régénération musculaire. Aux premiers stades après une blessure aiguë, des sous-FAP exprimant le marqueur de surface cellulaire Tie2 apparaissent. Ils ont été suivis de sous-FAP transitoires exprimant le marqueur de surface cellulaire Vcam1. L'analyse du transcriptome à l'échelle du génome a indiqué que les FAP exprimant Tie2 favorisent la formation des vaisseaux sanguins et l'activation des cellules souches musculaires, tandis que les sous-FAP exprimant Vcam1 favorisent la fibrose.

"Surtout, cette analyse a révélé une association entre ces états fonctionnels et la réponse inflammatoire des muscles en régénération", explique Puri. «Nous avons observé que lors d'une blessure aiguë, l'infiltrat inflammatoire, en particulier les macrophages, éliminait rapidement les sous-FAP exprimant Vcam1. Cela limite leur activité pro-fibrotique aux dépôts transitoires de collagène, ce qui favorise une division optimale des cellules souches musculaires. Cependant, dans des conditions expérimentales d'épuisement des macrophages ou dans les muscles DMD, dans lesquels l'activité des macrophages est modifiée, une clairance altérée des sous-FAP exprimant Vcam1 a entraîné un dépôt chronique de collagène et une fibrose musculaire – l'un des événements les plus délétères de la progression de la DMD. "

Ajoute le co-premier auteur Barbora Malecova, Ph.D., ancienne chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Puri au SBP et scientifique actuelle à Avidity Biosciences, LLC, «Cette étude élucide la pathogenèse cellulaire et moléculaire de la dystrophie musculaire. Ces résultats indiquent que l'élimination ou la modulation de l'activité des sous-FAP Vcam1 positifs, qui favorisent la fibrose, pourrait être un traitement efficace pour la DMD. "

Les autres co-premiers auteurs de l'étude sont Sole Gatto, Ph.D. ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Puri à SBP et scientifique bioinformatique actuel à Monoceros Biosystems, LLC; et Usue Etxaniz, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire de Puri au SBP.

«Ce travail ouvre la voie à la manipulation pharmacologique des FAP, afin de corriger leur comportement aberrant dans les maladies musculaires», explique Puri. «Par exemple, l'identification de médicaments pouvant cibler les sous-FAP exprimant Vcam1 pourrait inspirer des interventions thérapeutiques visant à prévenir la fibrose dans les dystrophies musculaires. Il est également possible que les médicaments existants aient ce potentiel, et nous explorons maintenant l'effet des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), qui ont montré des effets bénéfiques (anti-fibrotiques) dans les muscles des modèles murins de DMD, dans des études précliniques et dans la DMD garçons dans un essai clinique récent. "

La recherche rapportée dans ce communiqué de presse a été soutenue par les subventions des Instituts nationaux de la santé (NIH) P30AR061303, R01AR056712, R01AR052779 et P30AR061303; Subvention de l'Institut californien de médecine régénérative (CIRM) TG2-01162; l'Association pour la dystrophie musculaire (MDA), l'Association française pour la dystrophie musculaire (AFM); et EPIGEN. Le contenu est sous la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles du NIH. Le DOI de l'étude est 10.1038 / s41467-018-06068-6.

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