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Sclérose en plaques: retour aux sources

COMMUNIQUÉ DE PRESSE 20-AVR-2020
De nouvelles options thérapeutiques pour la sclérose en plaques en vue

La sclérose en plaques (SEP) est connue comme «la maladie aux mille visages» car les symptômes et la progression peuvent varier considérablement d'un patient à l'autre. Mais chaque patient atteint de SEP a une chose en commun: les cellules de son propre système immunitaire migrent vers le cerveau, où elles détruisent la gaine de myéline – la couche externe protectrice des fibres nerveuses. En conséquence, un court-circuit électrique se produit, ce qui empêche les signaux nerveux d'être transmis correctement.

De nombreux médicaments contre la SP altèrent la mémoire immunitaire

Les chercheurs ne savent pas encore exactement quelles cellules immunitaires sont impliquées dans l'élimination de la gaine de myéline. Les cellules T et B autoréactives, qui identifient à tort la gaine de myéline comme un corps étranger, se déplacent vers le cerveau et déclenchent la maladie. «Jusqu'à présent, les médicaments contre la SEP ciblaient essentiellement ces cellules T et B, qui font toutes deux partie du système immunitaire acquis», déclare le Dr Alexander Mildner, scientifique au Max Delbrück Center for Molecular Medicine de l'Association Helmholtz (MDC ) et l'auteur principal de l'article maintenant publié dans Nature Immunology.

Mildner mène actuellement des recherches financées par des fonds externes en tant que boursière DFG Heisenberg dans le laboratoire du professeur Achim Leutz au MDC, qui se concentre sur la différenciation cellulaire et la tumorigenèse. «Mais en attaquant le système immunitaire acquis, les médicaments contre la SP affectent négativement la mémoire immunitaire du corps, rendant ainsi les patients plus sensibles aux infections à long terme», explique le scientifique.

Les symptômes de la SEP se sont améliorés chez la souris en réduisant les monocytes

En conséquence, Mildner poursuit une stratégie différente depuis quelques années maintenant. Il souhaite savoir quel rôle les cellules immunitaires – en particulier celles qui font partie de l'immunité innée – jouent dans le développement de la SEP et si elles représentent une structure cible prometteuse pour le traitement des patients atteints de SEP. "Dans une étude antérieure avec un modèle murin de SEP, nous avons pu montrer que les symptômes de la maladie chez les souris ont diminué de manière significative en quelques jours après que leurs monocytes ont été sélectivement détruits par les anticorps", rapporte le chercheur. Ce résultat a été une grande surprise pour lui et pour nombre de ses collègues. «Apparemment, ce ne sont pas seulement les cellules T et B qui sont impliquées dans les lésions tissulaires dans la SEP», dit Mildner.

Les monocytes qu'il a étudiés sont un type particulier de globules blancs qui circulent brièvement dans le sang avant de migrer dans les tissus. Une fois sur place, ils se transforment en cellules effectrices (phagocytes) et détruisent les tissus étrangers du système nerveux central (SNC) – ou qu'ils identifient à tort comme tels pendant la SEP. «Ce processus», dit Mildner, «conduit à une inflammation et à des lésions tissulaires dans le cerveau».

L'équipe a découvert des types inconnus de monocytes

Dans la présente étude publiée dans Nature Immunology, qu'il a menée en collaboration avec une équipe israélienne dirigée par le professeur Ido Amit du département d'immunologie de l'Institut Weizmann des sciences, Mildner et son équipe se sont également concentrés sur les monocytes. «Au cours des dernières années, nous avons réalisé que plusieurs types de ces cellules immunitaires sortaient, qui pourraient remplir différentes fonctions», explique le chercheur. "Nous voulions donc examiner plus en détail dans notre modèle murin de SEP les monocytes en utilisant un séquençage unicellulaire et découvrir quels sous-ensembles de monocytes sont présents dans le cerveau dans la SEP et sont responsables des lésions tissulaires."

Lui et ses collègues ont identifié six sous-types de monocytes différents, dont quatre étaient auparavant inconnus. Comme dans son étude précédente, Mildner a injecté aux souris des anticorps contre une protéine de surface monocyte spécifique. Comme prévu, les cellules sont mortes et les symptômes de SEP chez les souris ont diminué en peu de temps. "Mais ce qui nous a surpris, c'est que les anticorps n'ont pas détruit tous les sous-ensembles de monocytes dans le cerveau qui ont cette protéine de surface", dit Mildner.

Tous les monocytes ne détruisent pas la gaine protectrice de myéline

«Seul un certain type de monocyte, les cellules Cxcl10 +, a été détruit par le traitement aux anticorps», explique Mildner. «Ce sont apparemment les cellules qui sont principalement responsables des lésions tissulaires de la SEP dans le cerveau». Avec l'aide du séquençage monocellulaire, lui et son équipe ont également découvert que ce type de cellule diffère des autres monocytes de deux manières essentielles: Premièrement, les cellules Cxcl10 + ont un nombre particulièrement important de récepteurs pour une protéine signal sécrétée par les cellules T qui induit les tissus propriétés dommageables dans les monocytes. Deuxièmement, ces cellules produisent de grandes quantités d'interleukine-1-bêta, une substance qui ouvre la barrière hémato-encéphalique, permettant aux cellules immunitaires de passer plus facilement du sang au cerveau et d'exacerber les symptômes. «Nos recherches suggèrent que les cellules T, en tant qu'initiateurs de la maladie, se déplacent vers le SNC pour y attirer les monocytes responsables des lésions tissulaires primaires», explique Mildner.

Les autres sous-ensembles de monocytes qui ont été identifiés, spécule-t-il, sont peut-être même impliqués dans des processus de réparation dans lesquels le corps tente de reconstruire la myéline endommagée. À la lumière des résultats de l'étude, il pense qu'il est également possible que les cellules T et B ne soient même pas directement impliquées dans le retrait de la gaine de myéline, mais seulement indirectement en ce qu'elles incitent les monocytes Cxcl10 + à attaquer la couche protectrice des axones.

De nombreux effets secondaires peuvent être évités

«Si tel est le cas, à l'avenir, la plupart des formes de SEP pourraient être traitées en désactivant spécifiquement les monocytes Cxcl10 + au lieu de cibler les cellules T ou B du système immunitaire», explique Mildner. "Cela protégerait la mémoire immunitaire du corps et empêcherait de nombreux effets secondaires des thérapies actuelles contre la SP." Le chercheur et son équipe envisagent ensuite d'étudier si les monocytes Cxcl10 + sont également présents à l'extérieur du SNC. «S'ils existent à la périphérie du corps, par exemple dans les ganglions lymphatiques», dit-il, «là ils seraient plus faciles à cibler avec des thérapeutiques que dans le cerveau».

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